Atividades analgésicas e antipiréticas do ácido 4-hidroxiisoftálico

Ácido 4-HIDROXIISOFTALIOé um subproduto da fabricação de ácido salicílico pela reação de Kolbe-Schmitt e foi considerado um dos principais constituintes da' poeira marrom' resíduos do processo de sublimação para purificação do ácido salicílico1 • Análise de uma amostra típica de' poeira marrom' mostrou que contém 10 por cento de ácidos salicílicos, 82 por cento de 4-hidroxiisoftálico e 3 por cento de ácidos 2-hidroxiisoftálico, junto com algum material inorgânico.

Desta fonte, está potencialmente disponível uma quantidade considerável de ácido 4-hidroxiisoftálico, cuja química está sendo investigada como parte de um programa de pesquisa sobre a reação de Kolbe-Schmitt no Laboratório de Pesquisa Química •. Considerando sua similaridade estrutural com o ácido salicílico, foi sugerido no Laboratório de Pesquisa Química que o ácido 4-hidroxiisoftálico também pode possuir propriedades farmacológicas semelhantes. Assim, em fevereiro de 1954, foi iniciada investigação farmacológica em Ware e, como os achados foram favoráveis, também foram realizados estudos bioquímicos.

Nos experimentos iniciais, as drogas eram administradas pela via intraperitoneal, com a aspirina e os derivados do ácido ftálico suspensos em 5 por cento de goma de acácia. Nos testes analgésicos, foi utilizada uma forma simplificada do analgesiômetro de Green, Young e Godfrey3, que mede as respostas em termos de pressão, aplicada na ponta da cauda, ​​necessária para desencadear o guincho de um rato jovem. Este método mostrou que o ácido 4-hidroxiisoftálico, sem dúvida, possui propriedades analgésicas, sendo a sua dose efetiva média de 303 (limites 261-353) mgm. por kgm. Em testes comparativos, exibiu 4 · 1 (limites 3 · 2-5 · 5) por cento da atividade da codeína. A dose letal média (LD50) para ratos jovens foi 1.071 (limites 968-1.185) mgm. por kgm., e uma dose de 600 mgm. por kgm. foi tolerado por todos os oitenta e sete ratos que o receberam. A comparação do LD50 do ácido 4-hidroxiisoftálico com os números publicados correspondentes para a codeína4 indica que possui cerca de 10 por cento da toxicidade da codeína. Em comparação com o ácido 4-hidroxiisoftálico, a aspirina foi mais tóxica e menos eficaz. O LD50 foi de 541 (limites 485-603) mgm. por kgm., e uma dose de 300 mgm. por kgm., que foi tolerado por todos os ratos, não mostrou qualquer efeito analgésico, embora doses mais altas parecessem fazê-lo. Em testes comparativos de atividade antipirética em coelhos, verificou-se que o ácido 4-hidroxiisoftálico foi quase tão eficaz quanto a aspirina na neutralização de febres causadas por uma preparação de pirogênio de Proteus vulgaris.

Uma vez que o ácido 4-hidroxiisoftálico prometia ter valor clínico de um tipo semelhante, mas maior do que a aspirina, um teste de toxicidade crônica foi realizado pela administração da droga a 0,5 e 1,0 por cento na dieta de camundongos por um período de quatorze semanas. Neste experimento, exibiu toxicidade muito baixa, da mesma ordem da aspirina, que foi usada como referência. Os exames analgésicos também foram realizados com os ácidos 2-hidroxiisoftálico, ftálico, tereftálico e isoftálico. O 2-hidroxiácido foi quase equipotente ao 4-hidroxi, enquanto os ácidos não substituídos mostraram ligeira atividade.

Investigações preliminares sobre a excreção de ácido 4-hidroxiisoftálico por ratos mostraram que em 24 horas. cerca de 40 por cento de um 10 mgm. a dose administrada pelo tubo gástrico foi excretada inalterada na urina e cerca de 25 por cento nas fezes. O método de estimativa foi baseado na cor púrpura avermelhada formada quando o ácido é permitido reagir com nitrato férrico. A hidrólise ácida não conseguiu aumentar a quantidade de ácido 4-hidroxiisoftálico livre, sugerindo a ausência de certas formas conjugadas da urina, enquanto a ausência de outros metabólitos possíveis, como os ácidos salicílico, p-hidroxibenzóico e gentísico, foi demonstrada por meio de papel eletroforese. Ensaios clínicos para investigar as possíveis aplicações terapêuticas desses achados estão em andamento.